联合疗法克服了 BET 抑制剂耐药性|当前看点
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2023-04-12 10:08:12
(资料图片)
St. Jude 儿童研究医院的科学家开发了一种新的联合治疗方法，用于治疗 KMT2A 基因重排的白血病亚型。该方法在不增加性的情况下克服了癌症的耐药性。这项研究今天发表在美国国家科学院院刊上。
溴结构域和额外末端结构域 (BET) 抑制剂已被证明可提供针对许多不同癌症的治疗益处。然而，人们对控制对这类疗法的反应和耐药性的机制知之甚少。
St. Jude 的科学家进行了 CRISPR 筛选，对携带 KMT2A 重排的白血病进行全基因组功能丧失分析。这些重排通常在婴儿中发现，并可能发生在急性淋巴细胞或骨髓性白血病(ALL 或 AML)中。
“KMT2A 重排在通常预后较差的婴儿白血病中丰富，”共同通讯作者 Jun J. Yang 博士说，他是 St. Jude 药学和药物科学与肿瘤学系的博士。“在过去的几十年里，在提高 KMT2A 重排白血病婴儿的治愈率方面进展甚微，因此显然需要为这些患者开发新的疗法。”
“这是可以影响 ALL 和 AML 的极少数遗传异常之一，从肿瘤生物学的角度来看，这使得它非常有趣，”Yang 补充道。
CRISPR揭示了一种组合策略
研究人员发现，SPOP 基因的缺失会导致显着的 BET 抑制剂耐药性，他们在细胞系和异种移植小鼠模型中证实了这一点。额外的 CRISPR 筛选显示，用 BET 抑制剂处理的细胞对基因 GSK3B 的破坏很敏感。
有了这些信息，研究人员开发了一种联合治疗方法，使用 BET 和 GSK3 抑制剂来治疗 KMT2A 突变白血病。这项工作表明，这种结合可以阻碍白血病细胞的生长。
